Leo comenzó su carrera a finales de los 80 apareciendo en anuncios de televisión. Antes de su gran salto a la industria cinematográfica, un agente le sugirió cambiar su nombre a Lenny Williams para atraer al público estadounidense.
Sus primeros papeles incluyeron la comedia
Parenthood y la película de terror de bajo presupuesto
Critters 3.
Su gran éxito llegó con la película de 1993
What’s Eating Gilbert Grape, en la que interpretó a un adolescente con discapacidad intelectual. Ese mismo año, protagonizó junto a Robert De Niro la película
This Boy's Life.
Tras el éxito mundial de la icónica
Titanic a finales de la década de 1990, Leo buscó papeles en una amplia gama de géneros para deshacerse de su imagen de galán hollywoodense y protagonista romántico.
El aclamado actor recibió su primer y único Premio de la Academia por su actuación en el drama de supervivencia de 2015,
The Revenant.
Este año, a sus 51 años, regresó a la gran pantalla con
One Battle After Another.